画皮2讲述了妖狐小唯（周迅 饰）的故事。五百年前，她为了救人触犯妖界规则，被封入寒冰地狱，饱受冰冻之苦。如今逃出冰窟后，她面临着两种结局：被寒冰地狱的冰舌重新拖回去，或得到一颗“主动奉献”的人心，真正成为人。
为了改变命运，小唯四处寻找合适的目标，直到遇见逃婚途中因意外毁容的靖公主（赵薇 饰）。她很快察觉到，靖公主拥有一颗不同寻常的心，于是将自己变成人的希望寄托在公主身上。
靖公主来到白城后，令与她青梅竹马、且一直心怀愧疚的霍心（陈坤 饰）震惊不已。面对公主逃婚并准备与自己私奔的决定，霍心一时难以接受。小唯看穿了两人之间复杂而微妙的情感，开始诱导靖公主相信，男人对女人的爱不过是出于色欲，而她的容貌正是霍心不敢回应这份感情的唯一原因。随后，小唯施展妖法迷惑霍心，让靖公主披上自己的皮囊去接近霍心。公主第一次感受到肉体欢愉，也逐渐相信了小唯口中关于美丽力量的说法。
与此同时，天狼国步步逼近，意图强行抢婚。霍心试图独自抵抗，甚至准备以死偿还自己的爱情，却在关键时刻被靖公主救下。这场生死经历深深震动了霍心，也让他终于明白，真正的爱并不在于容貌与得失，而是愿意以爱的名义相守，即使最终只能一同面对死亡。
一次死亡般的诀别，彻底改变了两个女人的选择。小唯与靖公主的关系从引诱和胁迫转为合作，霍心得知两人换心换皮的真相后刺瞎双眼，并试图用自己的心换回公主的心。公主为爱赴死的决意、霍心守护真心的勇气，以及小唯为改变命运所付出的全部努力，在日食降临之际交汇，最终引发了奇迹。
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