《布鲁姆兄弟》讲述了史蒂芬（马克·鲁弗洛 Mark Ruffalo 饰）与布鲁姆（阿德里安·布洛迪 Adrien Brody 饰）这对兄弟的故事。两人自幼相依为命，凭借高超的骗术辗转生活，也因此一次次被养父母抛弃。久而久之，他们习惯了这种漂泊而虚假的人生。在每场骗局中，史蒂芬负责策划布局，布鲁姆则负责配合执行。
成年后，兄弟俩依然靠行骗为生，身边还多了一位寡言少语却身手不凡的日本女孩邦邦（菊地凛子 Rinko Kikuchi 饰）。三人搭档屡屡得手，但布鲁姆渐渐厌倦了这样的生活。此时，史蒂芬将目标锁定为独居的年轻富婆佩内洛普（蕾切尔·薇姿 Rachel Weisz 饰），并安排布鲁姆接近她，实施一场骗财骗色的骗局。
相处之后，布鲁姆发现佩内洛普并非想象中那么简单，她是一个古怪却多才多艺的女孩。随着接触加深，两人逐渐产生了真挚的感情。然而，骗局即将结束，布鲁姆也被迫面对爱情与手足之情之间的冲突，陷入难以抉择的境地。
