《希斯特斯兄弟》中，艾利（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）和查理（华金·菲尼克斯 Joaquin Phoenix 饰）是一对以杀人为生的兄弟。一天，他们奉命前往旧金山，刺杀一名淘金者。两人随即从俄勒冈出发，踏上充满意外与麻烦的旅途，凭借各自的智慧和勇气一路化险为夷，最终抵达目的地。
然而，见到目标沃姆（里兹·阿迈德 Riz Ahmed 饰）后，他们才得知这个男人并非普通的淘金者，而是一名化学家，并且发明了一种能够帮助人们更快找到金矿的神奇药剂。面对这项足以带来财富的发明，艾利和查理决定放弃杀手生涯，改行淘金。只是，这个看似鲁莽却充满诱惑的选择，也让兄弟二人为此付出了沉重代价。
