《驭鼠怪人》讲述了维拉德（克利斯丁·格拉夫 Crispin Glover 饰）的故事。这个性格内向腼腆的青年在公司里总是反应迟钝、做事笨拙，因此频频惹出麻烦，也成了老板和同事嘲笑、排挤的对象，长期承受着压抑与委屈。陪伴在他身边的，只有两位特殊的朋友——本和苏格拉底，它们是两只智商极高的老鼠。
然而，维拉德的同事偶然发现了苏格拉底的存在，并将它当作普通老鼠踩死。突如其来的悲剧令维拉德和本遭受沉重打击。陷入绝望的一人一鼠决定向人类展开复仇，并带领同样长期生活在阴影中的鼠族大军，掀起一场横跨人类与鼠类两个种族、充满惨叫与鲜血的荣誉之战。
