《大佬2000》中，山本（北野武饰）在黑帮争斗中败下阵来，走投无路之际，只得前往美国洛杉矶投奔弟弟阿键（真木藏人饰）。初到这座语言不通的陌生城市，他终于找到了弟弟，却发现阿键已经沦为一个不务正业的毒品贩子。兄弟二人很快被卷入黑帮仇杀与势力争夺之中。凭借狠辣的手段和冷静果断的作风，山本在忠心耿耿的手下加藤（寺岛进饰）以及黑人丹尼（欧玛·艾普斯饰）的协助下，剿灭墨西哥贩毒集团，逐步扩张自己的地盘，并四处向其他帮会发起挑战，同时拉拢大黑帮头领白濑（加藤雅也饰）加入麾下。然而，黑手党也已将目标锁定他们，一场血雨腥风的恶战在所难免。
