《黑狱断肠歌2无期徒刑粤语》将故事设定在20世纪60年代的香港监狱。当时狱中黑暗混乱，警察与黑帮相互勾结，腐败现象随处可见。曾替江湖兄弟打官司的律师陈兆康（吴镇宇 饰），在为资深小混混红孩儿（梁焯满 饰）辩护时遭遇意外，并因出手伤警与红孩儿一同被关进监狱。
典狱长（徐锦江 饰）和狱头食人鲳（龙方 饰）在狱中一手遮天、横行霸道，常为满足私欲对犯人施暴。陈兆康虽对他们的行径深感不满，却始终无力反抗。与此同时，监牢内各方势力盘踞，有人企图向陈律师下手，也有人暗中维护他，冲突随时可能爆发。原本正直的陈兆康在这片污浊的环境中显得格格不入，更遭到狱警与犯人勾结整治和殴打。身陷囹圄的他想要置身事外，却举步维艰。
