《狄仁杰之异虫谜案》的故事发生在唐朝天授年间。表面上国泰民安，民间却接连出现各种诡异事件。年轻的狄仁杰在调查多人失踪案时，意外发现了活人变成干尸的离奇案件。官府对此讳莫如深，只因案件牵涉武后与长孙无忌之间的宫廷争斗。
狄仁杰不顾阻挠，决意与发小、女保镖鱼兰青一同追查真相，却在调查过程中遭到神秘刺客袭击，并因此结识了背负两条人命的嫌犯欧阳华。随着线索逐渐交织，他发现干尸案背后隐藏着更深的秘密，而欧阳华正是揭开案件真相的关键。与此同时，围绕两派势力展开的暗中较量愈演愈烈，狄仁杰等人也被卷入风暴中心。真相即将浮出水面之际，狄仁杰却已身陷险境。
