《洪武大案》讲述了14世纪下半叶，朱元璋（李立群 饰）统一南北、建立大明朝后的故事。天下虽然初步安定，贪官污吏与各种乱象却仍未根除。对腐败深恶痛绝的明太祖决心打造一个清正廉洁的帝国，不惜采取严酷手段肃清朝堂与民间的污浊。
为查访民情、了解百姓疾苦，朱元璋多次微服私访，并恢复风闻言事制度，使蒙受冤屈的百姓能够直接向皇帝申诉。随着上下关节逐渐打通，皇亲国戚、朝廷要员、拥兵大将以及前朝余孽等危害国家根基的势力相继暴露。为了逃脱惩罚，这些败德之人拼死挣扎，与朱洪武的铁腕手段展开最后的对抗，也由此牵引出洪武一朝三十一年的连番风云，最终成就了巍巍洪武之治与开国帝王的千秋霸业。
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