《那座城这家人》以1976年的唐山大地震为开端。7.8级地震中，王大鸣和妻子林智燕一同被埋在矿医院。六天七夜后，王大鸣获救，却得知身怀六甲的妻子和父亲都已遇难，曾经熟悉的街坊邻里也几乎家家戴孝。灾后，人们投入到忘我的重建工作中，陶瓷厂女工杨艾也走进了王大鸣的生活。杨艾同样失去了双亲，大姐一家在地震中全部遇难，只留下一个因惊吓而失去语言能力的小儿子孙磊。两个饱受苦难的人最终结为夫妻，组成了一个特殊的家庭。
此时，王家与林家早已共同生活，彼此扶持，成为一家人。家中有冯兰芝、林兆瑞、林智诚、王卫东，还有刚收养的邻居刘家两个半大小子。如今，杨艾姐妹和小哑巴孙磊也成为这个大家庭的新成员。九口人、六个姓氏，虽然没有血缘上的完整联系，却在共同生活中建立起深厚的亲情。他们一起经历地震、非典、感情纠葛和癌症折磨，也在改革开放的时代变迁中不断挣扎前行，逐渐走出灾难后的困境，最终重新建立起属于自己的幸福家园。
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