《锦绣南歌》以刘宋元嘉年间为背景。当时朝政积弊深重、国势衰弱，侠女骊歌（李沁饰）误解监政刘义康（秦昊饰）的真实用意，以为他纵容奸佞、祸乱朝堂，便计划借太妃寿宴献舞之机刺杀他。没想到，她反而被卷入刘义康与奸佞陆远（戚跡饰）的生死博弈，成为双方争夺的棋子。
阴差阳错之下，骊歌以沈家将门嫡女的身份重新出现，并与刘义康结为夫妻。两人在民间相遇时，因共同调查陆远而屡次并肩涉险。彼此都不知道对方的真实身份，却在患难相伴中渐生情愫，只因婚约牵绊而无奈分别。大婚之夜，刺杀者与目标再次四目相对，过往的情感与恩怨交织难辨。
随后，陆远与太妃合谋陷害沈家，刘义康和骊歌终于解开误会，携手冲破重重危局。边关遭逢秋犯，刘义康出征在外，陆远趁机暗中算计，骊歌不远千里奔赴沙场，力挽狂澜，助刘义康凯旋归朝。回到朝堂后，夫妻二人又面对谢、王两大家族势力的压迫，他们并肩制敌，在风雨磨砺中感情愈发坚定，共同守护来之不易的盛世繁华。梨花盛开、山野烂漫之时，有情人终于携手共赏人间美景。
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