《第一滴血4》将故事置于军政府统治下的缅甸。西部地区因资源丰富，长期受到军队觊觎，儿童被强征入伍，针对平民的屠杀甚至成了部分士兵的消遣。
一支教会义工队伍准备前往当地，为难民提供人道主义援助。他们在泰国找到隐居已久的兰博（西尔维斯特·史泰龙 Sylvester Stallone 饰），希望这位熟悉河道的人为他们带路。兰博认为缅甸的局势根本不可能改变，因此拒绝了请求，但最终被义工莎拉（Julie Benz 饰）的真诚打动，决定护送他们进入目的地。
然而，义工们抵达村庄后不久便遭到军队袭击，幸存者也全部被掳走。得知他们身陷险境后，教会组织了一支雇佣兵队伍展开营救，并再次请兰博带路。这一次，兰博不再袖手旁观，带领雇佣兵潜入缅甸军营，重新成为那个浴血奋战的战士。
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