《别惹德州》讲述了火爆而富有正义感的女警库珀（瑞茜·威瑟斯彭 Reese Witherspoon 饰）的故事。在上司安排下，她负责护送金发美女丹尼艾拉（索菲娅·维加拉 Sofia Vergara 饰）前往达拉斯，因为丹尼艾拉将作为关键证人出庭指证毒枭。两人性格都十分强势，初次见面便针锋相对，旅途也因此充满火药味。
然而，出发不久后，库珀和丹尼艾拉便遭到黑帮伏击。混乱的交火中，丹尼艾拉的丈夫里瓦先生（文森特·拉斯卡 Vincent Laresca 饰）不幸身亡。成为仅剩的幸存者后，库珀与丹尼艾拉只能暂时放下彼此的矛盾，携手躲避追杀，设法抵达达拉斯，完成护送证人的使命。
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