本剧改编自古典名著《隋唐演义》，讲述了隋末群雄并起、天下由隋入唐的历史故事。北齐名将之后秦琼（严宽 饰）与程咬金（姜武 饰）自幼一同长大，秦琼凭借高强武艺被官府提拔为下级官员。一次偶然机会，他得知李渊遭太子杨广（富大龙 饰）截杀，便单枪匹马救出李渊一家。后来秦琼来到潞州，只能靠卖马维持生计，幸得一位深明大义的老板娘暗中接济。
与此同时，程咬金在长叶林劫走杨林押运的十六万两皇杠。秦母大寿之日，程咬金被官府抓捕，为了营救他，贾柳店结拜的众兄弟谋划造反劫狱。阴差阳错之下，程咬金成为瓦岗寨的“混世魔王”。隋炀帝（富大龙 饰）南下扬州观赏琼花，瓦岗寨联合各路起义军齐聚四明山，意图刺杀隋炀帝、推翻隋朝。李世民（杜淳 饰）则借机返回太原，起兵反隋。李密逃往瓦岗后，受到众人拥戴成为首领。
李世民夜探瓦岗寨时被程咬金擒获，李密打算将其杀死，秦琼出面劝阻，并借机放走李世民。在秦琼等人的帮助下，李世民最终于玄武门之变中清除异己，登基成为唐太宗，开创了贞观之治。
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