《六姊妹》讲述了新中国成立后，何常胜响应社会主义建设号召，带着家人从扬州江都迁居安徽淮南，并在淮河边安家落户的故事。此后短短二十年间，他先后有了六个女儿，却不幸在一场车祸中离世。大姐何家丽与奶奶何文氏、母亲刘美心共同挑起家庭重担，悉心安顿五个妹妹，陪伴她们走向成家立业。随着时代变迁，何家六姊妹在人生道路上经历了婚恋、工作和生活中的种种起伏。面对接踵而来的风雨，她们始终团结一心、彼此扶持，也在岁月与生活的磨砺中，逐渐懂得了父亲生前反复强调的“家”究竟意味着什么。
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