《神雕侠侣2006》的故事发生在南宋末年。江南一带，赤练仙子李莫愁（孟广美 饰）为报旧日情仇，四处寻找昔日恋人陆展元（胡东 饰）。大侠郭靖（王洛勇 饰）与妻子黄蓉（孔琳 饰）在救助陆展元一家时，意外得知流落街头的乞丐少年杨过（叮当 饰）是结拜兄弟杨康的儿子，便将他带回桃花岛，之后送往全真教习武。
长大后的杨过（黄晓明 饰）在全真教中饱受欺凌，幸得古墓派传人小龙女（刘亦菲 饰）出手相救。杨过随即拜入小龙女门下，两人在朝夕相处中渐生深情，展开了一段跨越世俗阻碍的旷世恋情。与此同时，郭靖的两个女儿郭芙（陈紫函 饰）和郭襄（杨幂 饰）也先后与杨过产生情感纠葛，使他的命运更加曲折。
蒙古大军对南宋江山虎视眈眈之际，杨过同时面对家国仇恨与个人情感的重重考验，逐渐从一个放荡不羁的少年成长为名震天下的神雕大侠。历经波折、苦苦等待十六年后，他终于与小龙女再度相逢，并最终修成正果。
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