《田教授家的二十八个亲威》讲述了田母（余敏贞饰）早年丧夫，历经苦难与沧桑，终于迎来儿孙绕膝、四世同堂的晚年生活。然而，众多亲戚隔三差五登门，让原本平静的田家不断掀起波澜，也由此发生了一连串耐人寻味的悲喜故事：姐妹为遗产争执、六舅偷车、表弟组织乞丐帮、父子遭遇婚外情、弟弟离异后同居、奶奶苦苦寻亲，以及女婿捐肾等风波。
房客离开后，田教授（谢钢饰）一家难得清静了一阵。直到有一天，田教授目睹了一场车祸，发现肇事逃逸者竟是连襟的弟弟张德新，而被撞老人则是妻子堂弟刘天伟（黄渤饰）的老丈人。田教授毅然揭露车祸真相，因此遭到张德新的记恨，后来更被对方设计陷害，失去了授课资格，无奈之下只能退休。
与此同时，田教授的母亲因思念当年被送人的女儿，整日以泪洗面。田教授的儿子思文（何建泽饰）的客户于娜则借谈生意之机，直白地向思文表白，使田家再次陷入混乱。于娜正是田教授母亲的外孙女，她误以为田家当初抛弃了自己的母亲，心中因此充满怨恨。
