《女监档案》聚焦于一个鲜为人知的隐秘角落：一群身陷囹圄的女人，带着诈骗、盗窃、抢劫等各自斑斓却沉重的过往来到这里。与此同时，一批优秀的警察常年坚守岗位，在默默奉献与牺牲中承担着改造她们的责任。他们也有自己的家庭和生活，既温柔善良，也会流露出脆弱与伤感，是有血有肉的普通人。
为了提高改造效果，司法部决定将位于偏僻山区的监狱迁往大城市。随着监狱搬迁，改造与反改造之间的较量逐步升级，围绕减刑、加分展开的冲突不断，勾心斗角也愈演愈烈。被狱中称为“老大”的窦苗，曾多次对人贩子和网络卖淫犯大打出手。她原是一名特警战士，因丈夫出轨而雇凶杀人。得知仇人并未死亡后，她再次萌生复仇念头，最终选择出逃越狱。
持刀抢劫犯王芳与黑社会老大黑子是一对亡命鸳鸯。为了掩护黑子，王芳甘愿入狱，并企图拉拢科长葛小京，甚至用重金行贿，建立秘密通道。由于巨额赃款仍掌握在狱中王芳手中，黑子团伙一次次冒着生命危险营救她，甚至不惜拦截囚车。最终，黑子被警方击毙。为了祭奠自己狭隘而短暂的浪漫幸福，王芳不断滋事，后来又因越狱并隐瞒余罪，被改判死刑。
聪明的女人、漂亮的女人、能干的女人，究竟为何走上犯罪道路、身陷囹圄？她们为何仍在罪恶中越陷越深？又是什么支撑着她们冲破死亡的幽谷，重新拥抱那片蔚蓝的天空？
