《最熟悉的陌生人2012》中，周刊摄影记者丁寒（邵峰 饰）原本拥有令人羡慕的家庭生活：妻子殷音（舒砚 饰）是一名美丽温柔、亲切娴静的瑜伽教练，四岁的儿子贝贝（李骜 饰）则活泼可爱、充满朝气。然而，一个阴雨天彻底改变了这一切。殷音驾车途中遭遇车祸身亡，幸存的贝贝随后被查出患有急性淋巴细胞白血病，生命危在旦夕。
为了救治儿子，身心俱疲的丁寒四处奔波，却意外发现自己与贝贝并无血缘关系，而贝贝确实是殷音的亲生儿子。面对突如其来的真相，以及对孩子无法割舍的责任，丁寒决定展开调查。随着线索逐渐浮现，那个他自以为最了解的妻子，也不断显露出不为人知的另一面。这个最熟悉的陌生人，最终将丁寒一步步引向充满疑问的未知世界。
