《情断上海滩》以五方势力杂居、华洋交错的旧上海为背景，枪战械斗与爱恨纠葛接连上演。国难当前，兄弟分道扬镳，盲女在一场“阴谋”中重见光明，玫瑰也在血雨腥风中绽放，历经风云淘洗，方显英雄本色。
娱乐大亨赵世荣内外勾结，称霸外滩，与国货大王倪彦祥、公务局局长马德安三足鼎立，彼此明争暗斗。贫民窟接连发生流浪汉被杀事件，幕后主谋正是赵世荣。为掩盖罪行，他逼迫学院院长乔刚屈服，在学院内私设药物试验室，并以流浪汉进行惨无人道的试验和屠杀。
身手不凡的烈文、烈之兄弟得到赵世荣赏识，被纳入其游乐场。没想到兄弟二人很快落入圈套：烈文被诱骗杀死乔刚以灭口，随后又惨遭毒手。为了查清隐藏在事件背后的更大阴谋，烈之假意投靠赵世荣，甚至为了取得他的信任而追求其女儿玫瑰。此举令情人乔依依心碎，也让他与白尘屡次正面交锋，昔日好友被迫走上陌路。
赵世荣先后铲除死敌马德安和倪彦祥，最终登上公务局局长之位，成为上海滩一代枭雄。烈之则逐步取得赵世荣的信任，深入虎穴，伺机展开反击。
