《妙手》讲述了上世纪三十年代粤省花城的故事。城中势力盘杂、暗流涌动，神秘组织“黑锋”的首席教官林昊为摆脱控制，在一次任务中设计假死脱身，随后以医生身份隐居于城郊吴家诊所，试图重新开始生活。然而接连而来的际遇，还是将他重新卷入风波之中。
行医期间，林昊结识了性格叛逆的新人女警何心欣。林昊神秘的过往引起了何心欣的怀疑，随着花城多起案件接连发生，两人的接触逐渐增多，也在相互试探中慢慢滋生情愫。更令人意外的是，这些案件彼此之间暗藏关联，最终都指向二十年前那场阴谋笼罩下的瘟疫冤案，而林昊的身世之谜也被牵扯其中，真相渐渐浮出水面。
为查明真相，林昊决定再次站出来，与女友何心欣并肩行动，同时联合花城商会掌门人庄羽、海归西医小少爷曾帆、冷艳出众的女杀手冷月寒，以及诊所护士吴若蓝一同追查。然而，敌人始终隐藏在暗处，背后势力强大，仿佛一个随时会将众人拖入深渊的黑洞。
