《宇宙战舰大和号2199》的故事发生在西元2199年。来自太阳系外的加米拉斯帝国为拯救濒临毁灭的母星，开始侵略其他星球。地球军在与加米拉斯帝国军的战斗中惨遭败北，随后敌军又向地球投下大量含有放射能的游星炸弹，使地球的抵抗力量日益衰弱。
与加米拉斯同为双子星球的伊斯坎达尔星伸出援手，向地球提供了波动引擎与波动炮的设计图纸，并告知地球军，伊斯坎达尔拥有能够清除放射能的设备“宇宙清洗器D”。在与欧洲、美洲失去联系的困境下，地球防卫军运用伊斯坎达尔提供的技术，将沉没海底的大和号改造成宇宙战舰。此后，大和号全体乘员踏上了前往伊斯坎达尔、取回“宇宙清洗器D”的漫长旅程。
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