憨豆先生的大灾难中，罗温·艾金森饰演的憨豆先生再次闹出一连串令人啼笑皆非的意外。此时的他在英国一间画廊工作，馆内一幅传世名画被美国国家博物馆购得，憨豆所在的博物馆因此需要派一名专家将画作护送到美国。阴差阳错之下，这项任务竟落到了毫无经验的憨豆先生身上。
抵达美国后，憨豆受到美国国家博物馆馆长的热情接待，并被安排独自在保险库中欣赏这幅名作。面对珍贵的油画，他得意地凑近观看，却突然打了个喷嚏，口水和鼻涕全都喷到了画上。眼看画面色彩被液体冲得四处流淌，慌乱的憨豆拿起抹布试图擦拭，结果反而将这幅传世珍品彻底毁坏。闯下如此大祸的憨豆，最后是否会因损毁名画而被关进监狱？
