《我的美女室友》讲述了杨阳的故事。他家境优渥，大学毕业后却选择到一家超市担任业务员，亲身体验普通生活。在那里，他结识了钟灵，并十分珍惜两人之间的感情。然而，由于双方家庭地位悬殊，杨阳的母亲极力反对这段恋情，钟灵也因此长期郁郁寡欢。一天，情绪低落的钟灵不幸被疾驰而过的卡车撞倒，最终因伤不治。杨阳遭受沉重打击，不仅患上精神疾病，也失去了过去的记忆。
后来，杨阳遇到了两个外貌一模一样的女孩：性格温柔贤淑的李可可，以及性感泼辣的李爱爱。阴差阳错之下，他与李可可合租了一套公寓，两人相处期间闹出了不少令人啼笑皆非的趣事。与此同时，杨阳也不断被这两个长相相同、性格迥异的女孩弄得晕头转向，并逐渐对她们的真实身份产生了怀疑。
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