《神龙赌圣之旗开得胜》讲述了赌神之子沙三少（梁朝伟饰）与赌霸传人任天仇（郑伊健饰）为争夺至尊赌皇头衔，约定通过一场三局两胜的至尊赌皇大赛分出高下。沙三少一向好吃懒做，对成为至尊赌皇毫无兴趣，只想安于赌场中的小人物生活。首回合比赛中，他果然惨败于任天仇之手。经过一番思量，沙三少决定请中国赌圣许文龙（梁家辉饰）出手相助。与此同时，沙家的管家细梅姐（曾志伟饰）还请来神探罗拔（梁家辉饰）和怪侠一枝梅（曾志伟饰）坐镇沙家，以防任天仇派杀手前来行刺。
为了确保后续比赛获胜，沙三少多次偷学捽牌神功秘笈，却始终未能成功，最后更因意外无法出赛。眼看沙家即将败北，许文龙等人又能否力挽狂澜，帮助沙三少扭转战局？
