《初恋50次》中，亨利·罗斯（亚当·桑德勒饰）是个习惯流连于不同恋情的花花公子，常常凭借各种身份赢得美女芳心，再迅速抽身离开。作为夏威夷海洋馆的兽医，他总能用浪漫和幽默吸引前来度假的女孩。一次在餐馆用餐时，他注意到了独自坐着的露西（德鲁·巴里摩尔饰）。
两人很快聊得投机，还用百吉饼搭起一座小房子，在欢笑中度过了愉快的时光。亨利对露西一见倾心，临别时约好第二天早晨再次见面。然而当他满怀热情地向露西打招呼时，对方却表现得像完全不认识他一样。原来，露西因一场车祸患上了奇怪的短期记忆丧失症，她的记忆永远停留在车祸发生前一天。这个一向游刃有余的情场高手，第一次陷入了真正的难题：他爱上了一个每天都会忘记爱情的女孩。
