《塔米的旅行》讲述了塔米（梅丽莎·麦卡锡 Melissa McCarthy 饰）接连遭遇人生打击的故事。年纪渐长的她生活日益黯淡，先是在一场意外中失去了爱车，随后又被公司上司解雇。正当她试图从丈夫那里获得安慰时，却发现丈夫背叛了自己，而那个情人竟然就住在他们家隔壁，这让塔米彻底陷入崩溃。
感觉人生已经走到尽头的塔米无所适从，就在她陷入绝望之际，外婆帕尔（苏珊·萨兰登 Susan Sarandon 饰）来到了她身边。然而，这位外婆不仅酗酒，性格也十分粗鲁，并未给塔米带来想象中的温暖。帕尔提出让塔米带自己前往尼加拉瓜大瀑布旅行，于是，这对性格迥异的祖孙踏上了一段注定充满波折的旅程。
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