《变种DNA 2》讲述了四年前纽约市爆发的一场灾难：由蟑螂传播的病毒引发瘟疫，几乎导致全市儿童灭绝。任教于公立学校的昆虫专家李美（艾莉丝高朗士 Alix Koromzay 饰）提出以毒攻毒的办法，利用蚂蚁和白蚁的DNA培育出一种名为“犹太”的新品种蟑螂。它们能够分泌特殊物质，消灭普通蟑螂体内的病毒，并以自身作为诱饵，潜入肮脏的蟑螂栖息地，将带菌的同类一网打尽，最终成功控制疫情。
四年后的今天，人们原以为这种顽强的害虫已经彻底绝迹，却没想到部分“犹太”蟑螂并未在预期的一百多天寿命结束时死亡，反而发生变异，进化成全新的物种。这些拥有超高智力的蟑螂能够模仿人类：它们杀死受害者后，剥下对方的脸皮戴在自己脸上，再穿上大衣，靠两条后腿行走，并藏身于李美那所破败的学校和阴暗的地铁管道中。
与此同时，数起残忍凶杀案接连发生，而死者全都是李美的前男友。警方因此认定李美嫌疑最大，派出自视聪明过人的探员卡拉斯基展开调查。虽然卡拉斯基起初也对李美充满怀疑，但他始终无法相信，身材普通的李美竟能在杀人后撕下前男友的脸皮，还把尸体悬挂在高架灯柱上。随着这种史上最庞大、最危险的蟑螂重新化身杀人怪物，人类安全再次受到威胁，李美也只能再次迎战。
