《长相思第二季》改编自桐华的同名小说。大荒之中，人、神、妖三族杂居，西炎、辰荣、皓翎三国并立。皓翎国王姬玖瑶，也就是小夭，曾在大荒流离百年，不仅失去了原本的身份和容貌，还在清水镇化名玟小六，以行医为生，过着无处可去、无人可依、无力自保的生活。
与小夭自幼相识的西炎国王孙玱玹，被送往皓翎国做质子。虽然身处寄人篱下的境地，他始终隐忍蛰伏，并为了寻找小夭走遍大荒，最终来到清水镇。小镇生活平静温暖，玟小六偶然救下身受重伤、命悬一线的青丘公子涂山璟，两人在朝夕相处中渐渐生出情愫。与此同时，玟小六与九头妖相柳从不打不相识，到彼此欣赏、惺惺相惜，成为知己。
玟小六与玱玹重逢时彼此未能相认，经历几番波折后，二人终于重聚，玟小六也恢复了皓翎王姬玖瑶的身份。为了实现一统天下的抱负，玱玹最终舍弃个人感情，选择登上王座；相柳则为守护信义战死。小夭帮助玱玹完成大业后，与涂山璟隐居江湖。始终思念小夭却求而不得的玱玹，将全部心力投入治理国家，因为他明白，只有天下太平，小夭才能真正幸福安康。
