《重案六组：消失的警号》以九十年代初的东安市为背景，故事发生在重案六组成立前夕。省厅刑警曾克强因一桩专案被调入地方重案组，接手牺牲战友刘华生前未完成的调查。面对外界误解，大曾一边努力融入新的团队，一边暗中追寻案件真相。
此时的东安市暗流涌动，赵氏集团少东家赵彬靠采砂船走私发家，通过贿赂官员、暴力垄断牟取利益。为掩盖罪行，他更接连杀害知情者。大曾以卧底身份周旋于危机之中，季洁则从正面展开突破，反制赵氏集团的不断挑衅。在与犯罪势力的较量中，六组成员并肩作战，先后侦破连环爆炸复仇案、河道碎尸烹煮案、矿难骗保诈尸案、仙人跳杀人案、幽灵船惨案以及神秘美女公路劫车案等一系列离奇案件。
