《单细胞少女与学校怪谈2：教学实习》中，怀抱教育理想的姜恩景来到拥有百年历史的世英女高，开始担任实习教师。然而入职不久，她便察觉到校园里弥漫着难以言喻的诡异气息。三名家境普通、从未接受课外辅导的女生，却在全国模拟考试中长期包揽各科第一名，而她们所属的“黑空”社团也始终笼罩着神秘色彩。
随着调查深入，恩景发现三名女生竟与四百年前的日本武士怨灵伊达那志签订了黑暗契约，以自己的灵魂换取优异成绩。越来越多学生因此失去灵魂，整座学校也逐渐变成怨灵捕猎灵魂的场所。为了查明真相并挽救学生，恩景不得不闯入隐藏在校园中的黑暗世界，卷入怨灵设下的死亡模拟考，在一道道致命关卡中寻找夺回灵魂的最后机会。
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